Justificaçao estruturada para Adefovir e Entecavir

Esta pergunta tem como resposta a alínea “1. Tenofovir”, contudo as alíneas “3. Entecavir” e “4. Adefovir” também podem ser consideradas correctas. Para além do fármaco tenofovir estar ainda em fase de estudos e não constar da lista de fármacos aprovados para o tratamento da Hepatite B crónica, a resolução da pergunta é ainda mais problematizada pelo modo como a mesma está formulada, em que nos pedem para atender “à eficácia, potência e perfil de resistências mais favoráveis”. Esta formulação abre a possibilidade a diferentes respostas correctas.

Poder-se-á alegar que, de acordo com o conjunto dos critérios enunciados, a única resposta correcta seria tenofovir. No entanto, é necessário ter em consideração que este é um fármaco em experimentação e sobre o qual ainda não existem dados que possam sustentar devidamente a sua superioridade em relação ao adefovir e entecavir nos três critérios pedidos na questão. Esta argumentação é corroborada pelas seguintes afirmações presentes na bibliografia de referência:

Na página 1957, capítulo 300 Chronic Hepatitis, no primeiro parágrafo do texto relativo à terapêutica na hepatite B crónica: “To date, five drugs have been approved for treatment of chronic hepatitis B: injectable interferon (INF) a; pegylated interferon [long-acting IFN bound to polyethylene glycol (PEG), known as PEG IFN]; and the oral agents lamivudine, adefovir dipivoxil, and entecavir. Several other drugs, including emtricitabine, tenofovir, telbivudine, pradefovir, and clevudine, are in the process of efficacy testing in clinical trials.” O excerto citado é muito claro quanto ao facto do tenofovir se encontrar em ensaios clínicos para comprovar a sua eficácia, critério que é pedido na formulação da pergunta e que, de acordo com esta evidência, não é devidamente preenchido pela hipótese tenofovir.

No mesmo capítulo, na página 1960, na última frase do 2º parágrafo da secção Entecavir, está evidente no termo “off label” que o tenofovir não está aprovado para a hepatite B crónica: “Therefore, entecavir is not as attractive a choice as adefovir (or off-label tenofovir) for patients with lamivudine-resistant hepatitis B.”

Ainda no mesmo capítulo, na página 1962, relativamente ao tenofovir, é referido que “in all likelihood, it will supplant adefovir once comparisons in clinical trials are complete.” Mais uma vez, é evidente que os ensaios clínicos para aprovação do tenofovir ainda não estão terminados, não sendo certa a sua superioridade em relação ao adefovir.

No capítulo 171 Antiviral Chemotherapy, excluding Antiretroviral Drugs, página 1094, na secção acerca do Tenofovir está escrito: “The drug is approved only for the treatment of HIV infection, but should be considered in patients co-infected with HIV and HBV.” O texto é muito claro quanto ao facto do tenofovir só estar aprovado para infecção pelo HIV e, no contexto do HBV, é explícito que só deve ser considerado nos doentes co-infectados pelo HIV e HBV.

Pelos argumentos expostos, podemos concluir que o tenofovir é um fármaco que ainda não está aprovado para a hepatite B crónica e cuja verdadeira eficácia ainda não está comprovada, pelo que não há evidência de ser superior ao entecavir ou adefovir no conjunto dos critérios pedidos. Esta situação abre a possibilidade para outras duas respostas serem correctas: o entecavir e o adefovir, os quais são fármacos devidamente aprovados e estabelecidos para o tratamento da hepatite B crónica e que, no contexto da pergunta colocada, têm evidências a favor da sua escolha como proposta terapêutica.

A hipótese entecavir deverá ser considerada correcta, uma vez que este é o fármaco mais eficaz e mais potente, no conjunto dos fármacos aprovados para o tratamento da hepatite B crónica, sendo que é também eficaz no tratamento da hepatite B crónica resistente à lamivudina. Estas evidências estão devidamente sustentadas na bibliografia de referência, nos seguintes pontos:

Na página 1960, na secção Entecavir, é evidente a eficácia e a potência deste fármaco, estando contempladas as situações em que há hepatite B crónica resistente à lamivudina:
“Entecavir, an oral guanosine analogue polymerase inhibitor, appears to be the most potent of the HBV antivirals and is just as well tolerated as lamivudine.” (1ª frase da secção Entecavir)
“Entecavir is also effective against lamivudine-resistant HBV infection.” (1ª frase do 2º parágrafo da secção Entecavir)
Em adição, se atentarmos na tabela 300.3 “Comparison of interferon (Peg IFN), lamivudine, adefovir and entecavir therapy for chronic hepatitis B” podemos constatar que o entecavir é superior ao adefovir nas taxas de soroconversão do HbeAg, na redução log10 do número de cópias do HBV DNA, na ocorrência de PCR negativa para o HBV DNA, na normalização do ALT ao final do 1º ano de tratamento e mesmo no desaparecimento do HbsAg no mesmo período de tempo. O entecavir apresenta ainda percentagens de sucesso mais favoráveis no que respeita à melhoria histológica ao fim do 1º ano.

Deste modo, em dois dos três critérios (eficácia e potência Vs perfil de resistências) pedidos na formulação da pergunta, o entecavir constituí uma escolha mais razoável que o adefovir. Não obstante, o adefovir tem um perfil de resistências mais favorável: “In this population of lamivudine-experienced patients, however, entecavir resistance did emerge in 7% at 48 weeks and in 9% at 96 weeks. Therefore, entecavir is not as attractive a choice as adefovir (or off-label tenofovir) for patients with lamivudine-resistant hepatitis B.”

Se a pergunta colocada não pedisse aos examinandos para terem em consideração os três critérios já enunciados, a resposta correcta teria de ser adefovir ou tenofovir, dada a informação presente na última frase do texto transcrito. Contudo, a pergunta é clara no sentido de nos pedir para atender aos critérios de “eficácia, potência e perfil de resistências”, pelo que a hipótese Entecavir também deverá ser considerada correcta. Esta argumentação é adicionalmente sustentada pela informação constante na última frase da secção Adefovir dipivoxil, página 1959, 2ª coluna: “An advantage of adefovir is its relatively favorable resistance profile; however, it is not as potent as the other approved oral agents, it does not suppress HBV DNA as rapidly or as uniformly as the others, and a small proportion of patients have no demonstrable response to the drug ("primary nonresponders").”

Deste modo, pela forma como a pergunta está formulada e pela análise do conjunto das citações transcritas é possível concluir que existe informação contraditória relativamente à melhor opção para o tratamento da Hepatite B crónica resistente à lamivudina. Se, por um lado, é verdade que o adefovir constituí a escolha natural para a terapêutica desta situação, essencialmente devido ao seu perfil de resistências, por outro lado também é verdade que o entecavir é um fármaco inegavelmente mais eficaz e potente que o adefovir, sendo que é também eficaz e utilizável na hepatite B crónica resistente à lamivudina. Por fim, o tenofovir é um fármaco em experimentação e cuja eficácia ainda está a ser testada em ensaios clínicos.
Assim sendo, as hipóteses “3. Entecavir” e “4. Adefovir” também deverão ser consideradas correctas porque ambas reúnem critérios a favor da sua utilização, no contexto dos fármacos devidamente aprovados e estabelecidos para a terapêutica da hepatite B crónica. Em alternativa, e embora as hipóteses “2. Telbivudina” e “5. Entricitabina” estejam claramente erradas, solicita-se a anulação da questão com base no modo como a pergunta está formulada, induzindo em erro o examinando, uma vez que não há nenhum fármaco que preencha de forma inequívoca todos os critérios pedidos.