Prova branca, C1. (95) Qual dos seguintes antivirais proporia – atendendo à eficácia, potencia e perfil de resistências mais favoráveis – para o tratamento da hepatite B crónica resistente à lamivudina?

"(95) Qual dos seguintes antivirais proporia – atendendo à eficácia, potencia e perfil de resistências mais favoráveis – para o tratamento da hepatite B crónica resistente à lamivudina?”. Foi considerada correcta a alínea 5, tenofovir

1) Apenas 5 fármacos estão aprovados para o tratamento da hepatite B crónica: IFNalfa, IFN peguilado, lamivudina, adefovir, entecavir.

p.1957, cap 300. No primeiro Parágrafo da terapêutica para Hepatite B Crónica, destaco o seguinte excerto: “To date, five drugs have been approved for the treatment of chronic hepatitis B: injectable interferon (IFN) a, pegylated interferon (long acting IFN ...); and the oral agents lamivudina, adefovir dipivoxil, and entecavir. Several other drugs, including emtricitabine, tenofovir, telbivudine, pradefovir and clevudine, are in the processo of efficacy testing in clinical trials.

Portanto, até à data, de acordo com a bibliografia recomendada, só existem certezas a respeito dos 5 fármacos referidos para o tratamento da Hepatite B Crónica, estando os restantes em fase de ensaio clínico.

2) O adefovir é o fármaco de referencia actualmente aprovado para tratamento da hepatite B crónica resistente à lamivudina, de acordo com a bibliografia recomendada.

P1959, cap300: “Moreover, adefovir dipivoxil is efective in lamivudine resistant, YMDD-mutant HBV and can be used when such lamivudine-induced variants emerge.”

3) O tenofovir é ainda um fármaco em estudo, e embora a sua administração possa ser posta em consideração num contexto de ensaio clínico, as comparações com o adefovir não estão ainda completas, nem tão pouco está aprovado na terapêutica da Hepatite B crónica. Portanto, não é possível recomendá-lo em detrimento do adefovir.

Repare-se que a bibliografia recomendada admite o uso de ambos nestas circunstâncias, mas o tenofovir só fora dos circuitos comercias (P1960: "Therefore, entecavir is not as attractive a choice as adefovir (or off-label tenofovir) for patients with lamivudine-resistant hepatitis B.), sem colocar um em detrimento do outro.

p.1962, cap 300: “Tenofovir (...) in all likelihood, it will supplant adefovir once comparisons in clinical trials are complete”.

Portanto, o fármaco de referencia para o tratamento da hepatite B crónica resistente à lamivudina é o adefovir, visto que ao contrario do tenofovir, tem a sua eficácia e segurança devidamente testadas, comprovadas, e aprovadas.

Logo, a resposta adefovir deve ser aceite como correcta.

Concordo plenamente, aliás tinha quase a certeza quando marquei.
f21

Muito obrigado! Agora só falta a argumentação devidamente estruturada para o entecavir e fica perfeito

Concordo com este argumento... Quando respondi também foi com bastante certeza.

15. AZUL
Na questão consideram certa a alínea 1.“Tenofovir”, o que está em desacordo com a bibliografia recomendada. Segundo os autores, o adefovir dipivoxil será a opção adequada no tratamento da hepatite B crónica resistente à lamivudina:
 Capítulo 300 (Chronic Hepatitis), pág. 1959, “Moreover, adefovir dipivoxil is effective in lamivudine-resistant, YMDD-mutant HBV and can be used when such lamivudine-induced variants emerge.”

 Capítulo 300 (Chronic Hepatitis), pág. 1960, “Therefore, entecavir is not as attractive choice as adefovir (or off label tenofovir) for patients with lamivudine-resistant hepatitis B.”

 Capítulo 171 (Antiviral Chemotherapy, Excluding Antiretroviral Drugs), pág.1094, “Adefovir was effective in treatment-naïve patients as well as in those infected with lamivudine-resistant HBV.”

É ainda afirmado, na bibliografia recomendada, que o tenofovir não se encontra actualmente aprovado para o tratamento da Hepatite B crónica isolada, apesar de o poder vir a ser no futuro:
 Capítulo 300 (Chronic Hepatitis), pág. 1957, “To date, five drugs have been approved for the treatment of chronic hepatitis B: injectable interferon (INF) α; pegylated interferon […], and the oral agents lamivudine, adefovir dipidoxil, and entecavir. Several other drugs, including emtricitabine, tenofovir, telvibudine, pradefovir and clevudine, are in the process of efficacy testing in clinical trials.

 Capítulo 300 (Chronic Hepatitis), pág.1962, “Tenofovir and the combination of tenofovir and emtricitabine in one pill are approved therapies for HIV and represent excellent choice for treating HBV infection in HBV-HIV co-infected patients.

 Capítulo 300 (Chronic Hepatitis), pág.1962, “Tenofovir, a nucleotide analogue, is similar to adefovir but more potent in suppressing HBV DNA and inducing HBeAg responses; it is highly active agains both wild-type and lamivudine resistant HBV and active in patients with primary nonresponse to adefovir. Its safety and resistance profile are very favorable as well; in all likelihood, it will supplant adefovir once comparisons in clinical trials are complete.”

 Capítulo 171 (Antiviral Chemotherapy, Excluding Antiretroviral Drugs), pág.1094, acerca do Tenofovir, “The drug is approved only for the treatment of HIV infection, but should be considered in patients co-infected with HIV and HBV.”
Pelos argumentos expostos, de acordo com a bibliografia recomendada e com o estado da arte actual, deverá ser aceite como correcta a alínea 4.) Adefovir.

E relativamente ao entecavir?

eu vou também referir que “a nefrotoxicidade […] foi reversível” e que “o Adefivir é muito bem tolerado, e as elevações de ALT durante a após a supressão da terapia são semelhantes às observadas e descritas anteriormente sobre os ensaios clínicos da Lamivudina”.

just in case

Vou colocar isto na minha argumentação, adaptado também às propostas atrás referidas.

concordo, vou também preencher o formulário para que a alínea do adefovir seja considerada como correcta

Também vou contestar esta pergunta, mas vou falar tanto no adefovir como no entecavir.

Penso que deveríamos todos fazer isso, porque há argumentos a favor de um e a favor de outro. Para além disso, daríamos a entender que a haver dúvidas, seria sempre entre o adefovir e o entecavir, mas nunca entre algum destes e o tenofovir. Mais ainda, ao falarmos nos 2 fármacos, estaríamos a mostrar que não puxamos só a brasa à nossa sardinha argumentando apenas a favor da alínea que escolhemos, mas sim argumentando a favor de duas opções igualmente válidas, por motivos diferentes (eficácia, potência e perfil de resistências, que foi tudo aquilo que nos mandaram ter em conta no exame).

Olá a todos!

Para quem, como eu, está a recorrer às valiosas informações recolhidas pelos colegas e partilhadas aqui no fórum para fazer as reclamações, chamava só à atenção (neste caso, para a justificação do utilizador Praia) para pormenores como o número correcto das páginas. Reparei que vem referido por duas vezes "página 960" onde acredito que deva estar "página 1960".
É só um alerta para confirmarmos as páginas, visto que ao passar as frases para aqui pode naturalmente haver enganos, e enviar justificações com estes pequenos erros (eventualmente o mesmo erro em mais do que uma justificação) pode criar menor credibilidade perante o júri.

Obrigado, e parabéns a todos pelo esforço e trabalho

Mais uma evidencia do caracter experimental do tenofovir:

No capitulo 171 Antiviral Chemotherapy, Excluding Antiretroviral Drugs :
"Tenofovir:

Tenofovir disoproxil fumarate is a nucleotide analogue of adenosine monophosphate with activity against both retroviruses and hepadnaviruses. In patients co-infected with HIV and HBV, tenofovir reduces HBV loads by 3-4 log10 copies/mL at 24 weeks and is effective against lamivudine-resistant HBV. The [b]drug is approved only for treatment of HIV infection, but its use should be considered in patients co-infected with HIV and HBV[/b]."

Portanto, nao só eles dizem que so esta aprovado para o tratamento do HIV, como so colocam em consideraçao a sua utilização para doentes co-infectados com HBV e HIV.

Há algo em que ninguém ainda pensou, parece-me....

É que em doentes "virgens" de medicamento, o entecavir aos 2 anos não tem resistências (isto está no quadro 300.2)

E nos resistentes à Lamivudina é de 7% ao 1 ano e de 9% aos 2!

Ora o que acontece... No mesmo quadro diz que o adefovir aos 5 anos tem 29% de resistência!!!!!(nos doentes normais)

Não está escrito que o Adefovir tenha um melhor perfil de resistência! Diz é que é preferivel dar adefovir em vez de entecavir nos resistentes... Agora será que é para salvaguardar o medicamento em vez do doente? Isto é, prevenir que um medicamento que não cria resistências as crie? É que 29% aos 5 anos no adefovir é muito, não está escrito que o entecavir aos 5 anos dê 29 % de resistencias, ate se intui o contrario, isto é, 1 ano 7%, 2 anos9%, a taxa de aumento diminui)

Mais!!!
No cap 171. Antiviral Chemotherapy, Excluding Antiretroviral Drugs

no quadro 171.1

Na dose a dar no entecavir diz: "0.5 mg/d for 48 weeks (1 mg/d if HBV is resistant to lamivudine)"

ou seja, será que ensaios posteriores verificaram que com o aumento da dose se prevenia o surgimento de resistência?

Portanto, nem eficácia nem potência! Isso já sabiamos.... Mas aparentemente em lado algum se prova que o perfil de resistencias é superior... apenas que se deve dar adefovir em detrimento do entecavir, para prevenir as resistencias do mesmo!

É uma pena já 600 pessoas mandem aquela frase..... e outras 100 já talvez tenham mandado do entecavir sem referirem este aspecto que aqui exponho, porque não me parece que eles estejam a ler tudo... Leêm uns quantos e generalizam.............. Entretanto eu vou expor este argumento, e vou postar isto nos varios topicos referentes a esta pergunta para ver se somos mais......

Cumps

Acho que o colega Ramalho está a ficar muito nervosinho ou então eu interpreto muito mal o texto e caps lol.
É obvio que esta pergunta vai sofrer alteração muito provavelmente para aceitar o Adefovir e o Entecavir.
Não percebi onde o Ramalho quer chegar, queres só o Entecavir?

MRamalho, o teu argumento nao é forte, pois quando a pergunta está formulada a dizer hepatite B cronica resistente à lamivudina já está a dizer-nos que o doente nao é virgem de tratamento mas sim que ja foi submetido a tratamento pois a resistência surge no decorrer do tratamento com lamivudina. Se o doente fosse realmente naive, entecavir seria a escolha natural, mas ja tendo sido submetido a tratamento com lamivudina a escolha mais adequada seria adefovir dado este ser mais vantajoso no perfil de resistencia. Contudo, ao pedirem-nos para considerar também a eficacia e a potência, entecavir passa a ser tambem uma hipotese valida, uma vez que é inegavelmente mais eficaz e potente que o adefovir (basta ver o quadro 300.3 e algumas afirmaçoes no texto), alem de ser tambem utilizavel e eficaz na hepatite b cronica resistente à lamivudina.

Agora o ALERTA!!!

O ponto fundamental é que a pergunta está armadilhada, é por isso que que tem de se pedir simultaneamente as alineas adefovir e entecavir. Passo a explicar: penso que ao formular esta pergunta o juri estava ciente de que caso nao fizesse a premissa "atendendo à eficacia, potencia e perfil de resistências mais favoraveis" exisitiriam duas respostas: adefovir e tenofovir (porque embora seja experimental, a realidade é que o tenofovir também seria uma hipotese correcta). Alem de precisarem de clarificar a pergunta, eles aproveitaram e também aumentaram o grau de dificuldade da pergunta. Assim, o que fizeram foi adicionar a premissa dos tres criterios para tornar a hipotese tenofovir como unica resposta correcta e o que é facto é que está muito claro no texto que o tenofovir reune os criterios pedidos:
"Tenofovir, a nucleotide analogue, is similar to adefovir but more potent in suppressing HBV DNA and inducing HBeAg responses; it is highly active against both wild-type and lamivudine-resistant HBV and active in patients with primary nonresponse to adefovir. Its safety and resistance profile are very favorable as well; in all likelihood, it will supplant adefovir once comparisons in clinical trials are complete"

Assim, penso que os colegas que estão a pedir exclusivamente o adefovir como segunda alternativa estao a cometer um erro porque estao a diminuir as suas hipoteses de terem a pergunta correcta, uma vez que embora seja experimental o tenofovir é na realidade aquele que reune os criterios enunciados. E já agora mais um alerta: no capitulo de cirrose, o tenofovir está incluido nas terapeuticas actualmente disponiveis para tratamento da hepatite B, e eles podem usar isso para se defenderem. Assim, acho que os colegas que defendem exclusivamente o adefovir estão-se a enganar porque, no fundo, estão a argumentar apenas com o facto do tenofovir ser um farmaco experimental e, como ja disse, se considerarmos os tres criterios nao há duvida nenhuma que a unica resposta correcta seria tenofovir porque o adefovir não é eficaz nem potente. E acho que é isso mesmo que irá acontecer se continuarem a pedir exclusivamente a hipotese do adefovir.

Teremos muito mais base de argumentaçao se defendermos as hipoteses adefovir e entecavir, mostrando ao juri que a pergunta tem uma formulaçao duvidosa que dá aso a diferentes interpretaçoes:
Por um lado, o tenofovir é um farmaco experimental, por outro lado o adefovir é um farmaco estabelecido e com perfil de resistencias favoravel e, por fim, o entecavir é o farmaco estabelecido mais potente e eficaz e que também pode ser utilizado na hepatite b resistente à lamivudina.

Caros colegas, pensei muito nesta pergunta e acho mesmo que se argumentarmos o peso das evidencias no sentido dos varios farmacos teremos muito mais hipoteses do que se pedirmos só o adefovir ou só o entecavir como segundas opções de resposta.
Estou neste momento a elaborar uma reclamaçao com estas varias argumentaçoes que colocarei aqui logo que estiver pronta (esta noite ainda!) para quem quiser utilizar.

lol samy, nada nervoso... esses dias já foram....

Parece-me óbvio que esta pergunta está mal feita, e mesmo que o tenofovir fosse aprovado ( e não está dado como aprovado no capitulo a que esta pergunta diz respeito, sendo isto o mais importante) o Entecavir seria uma resposta igualmente certa pois nunca há uma comparação directa e em relação aos aspectos da pergunta seja entre entecavir e adefovir, seja entre entecavir e tenofovir. É também explicito no texto que o entecavir é o mais potente dos antivirais.

Posto isto o que eu quero dizer é que tanto o adefovir como o entecavir devem ser dados como verdadeiras....

E efectivamente não há nada que indique que o perfil de resistência do Adefovir seja melhor que o do entecavir, nem que seja mais potente, nem mais eficaz, apenas que nos resistentes à lamivudina se deve dar adefovir e não entecavir....

Na verdade, não há resposta para esta questão!

Esta pergunta tem como resposta a alínea “1. Tenofovir”, contudo as alíneas “3. Entecavir” e “4. Adefovir” também podem ser consideradas correctas. Para além do fármaco tenofovir estar ainda em fase de estudos e não constar da lista de fármacos aprovados para o tratamento da Hepatite B crónica, a resolução da pergunta é ainda mais problematizada pelo modo como a mesma está formulada, em que nos pedem para atender “à eficácia, potência e perfil de resistências mais favoráveis”. Esta formulação abre a possibilidade a diferentes respostas correctas.

Poder-se-á alegar que, de acordo com o conjunto dos critérios enunciados, a única resposta correcta seria tenofovir. No entanto, é necessário ter em consideração que este é um fármaco em experimentação e sobre o qual ainda não existem dados que possam sustentar devidamente a sua superioridade em relação ao adefovir e entecavir nos três critérios pedidos na questão. Esta argumentação é corroborada pelas seguintes afirmações presentes na bibliografia de referência:

Na página 1957, capítulo 300 Chronic Hepatitis, no primeiro parágrafo do texto relativo à terapêutica na hepatite B crónica: “To date, five drugs have been approved for treatment of chronic hepatitis B: injectable interferon (INF) a; pegylated interferon [long-acting IFN bound to polyethylene glycol (PEG), known as PEG IFN]; and the oral agents lamivudine, adefovir dipivoxil, and entecavir. Several other drugs, including emtricitabine, tenofovir, telbivudine, pradefovir, and clevudine, are in the process of efficacy testing in clinical trials.” O excerto citado é muito claro quanto ao facto do tenofovir se encontrar em ensaios clínicos para comprovar a sua eficácia, critério que é pedido na formulação da pergunta e que, de acordo com esta evidência, não é devidamente preenchido pela hipótese tenofovir.

No mesmo capítulo, na página 1960, na última frase do 2º parágrafo da secção Entecavir, está evidente no termo “off label” que o tenofovir não está aprovado para a hepatite B crónica: “Therefore, entecavir is not as attractive a choice as adefovir (or off-label tenofovir) for patients with lamivudine-resistant hepatitis B.”

Ainda no mesmo capítulo, na página 1962, relativamente ao tenofovir, é referido que “in all likelihood, it will supplant adefovir once comparisons in clinical trials are complete.” Mais uma vez, é evidente que os ensaios clínicos para aprovação do tenofovir ainda não estão terminados, não sendo certa a sua superioridade em relação ao adefovir.

No capítulo 171 Antiviral Chemotherapy, excluding Antiretroviral Drugs, página 1094, na secção acerca do Tenofovir está escrito: “The drug is approved only for the treatment of HIV infection, but should be considered in patients co-infected with HIV and HBV.” O texto é muito claro quanto ao facto do tenofovir só estar aprovado para infecção pelo HIV e, no contexto do HBV, é explícito que só deve ser considerado nos doentes co-infectados pelo HIV e HBV.

Pelos argumentos expostos, podemos concluir que o tenofovir é um fármaco que ainda não está aprovado para a hepatite B crónica e cuja verdadeira eficácia ainda não está comprovada, pelo que não há evidência de ser superior ao entecavir ou adefovir no conjunto dos critérios pedidos. Esta situação abre a possibilidade para outras duas respostas serem correctas: o entecavir e o adefovir, os quais são fármacos devidamente aprovados e estabelecidos para o tratamento da hepatite B crónica e que, no contexto da pergunta colocada, têm evidências a favor da sua escolha como proposta terapêutica.

A hipótese entecavir deverá ser considerada correcta, uma vez que este é o fármaco mais eficaz e mais potente, no conjunto dos fármacos aprovados para o tratamento da hepatite B crónica, sendo que é também eficaz no tratamento da hepatite B crónica resistente à lamivudina. Estas evidências estão devidamente sustentadas na bibliografia de referência, nos seguintes pontos:

Na página 1960, na secção Entecavir, é evidente a eficácia e a potência deste fármaco, estando contempladas as situações em que há hepatite B crónica resistente à lamivudina:
“Entecavir, an oral guanosine analogue polymerase inhibitor, appears to be the most potent of the HBV antivirals and is just as well tolerated as lamivudine.” (1ª frase da secção Entecavir)
“Entecavir is also effective against lamivudine-resistant HBV infection.” (1ª frase do 2º parágrafo da secção Entecavir)
Em adição, se atentarmos na tabela 300.3 “Comparison of interferon (Peg IFN), lamivudine, adefovir and entecavir therapy for chronic hepatitis B” podemos constatar que o entecavir é superior ao adefovir nas taxas de soroconversão do HbeAg, na redução log10 do número de cópias do HBV DNA, na ocorrência de PCR negativa para o HBV DNA, na normalização do ALT ao final do 1º ano de tratamento e mesmo no desaparecimento do HbsAg no mesmo período de tempo. O entecavir apresenta ainda percentagens de sucesso mais favoráveis no que respeita à melhoria histológica ao fim do 1º ano.

Deste modo, em dois dos três critérios (eficácia e potência Vs perfil de resistências) pedidos na formulação da pergunta, o entecavir constituí uma escolha mais razoável que o adefovir. Não obstante, o adefovir tem um perfil de resistências mais favorável: “In this population of lamivudine-experienced patients, however, entecavir resistance did emerge in 7% at 48 weeks and in 9% at 96 weeks. Therefore, entecavir is not as attractive a choice as adefovir (or off-label tenofovir) for patients with lamivudine-resistant hepatitis B.”

Se a pergunta colocada não pedisse aos examinandos para terem em consideração os três critérios já enunciados, a resposta correcta teria de ser adefovir ou tenofovir, dada a informação presente na última frase do texto transcrito. Contudo, a pergunta é clara no sentido de nos pedir para atender aos critérios de “eficácia, potência e perfil de resistências”, pelo que a hipótese Entecavir também deverá ser considerada correcta. Esta argumentação é adicionalmente sustentada pela informação constante na última frase da secção Adefovir dipivoxil, página 1959, 2ª coluna: “An advantage of adefovir is its relatively favorable resistance profile; however, it is not as potent as the other approved oral agents, it does not suppress HBV DNA as rapidly or as uniformly as the others, and a small proportion of patients have no demonstrable response to the drug ("primary nonresponders").”

Deste modo, pela forma como a pergunta está formulada e pela análise do conjunto das citações transcritas é possível concluir que existe informação contraditória relativamente à melhor opção para o tratamento da Hepatite B crónica resistente à lamivudina. Se, por um lado, é verdade que o adefovir constituí a escolha natural para a terapêutica desta situação, essencialmente devido ao seu perfil de resistências, por outro lado também é verdade que o entecavir é um fármaco inegavelmente mais eficaz e potente que o adefovir, sendo que é também eficaz e utilizável na hepatite B crónica resistente à lamivudina.

Assim sendo, as hipóteses “3. Entecavir” e “4. Adefovir” também deverão ser consideradas correctas porque ambas reúnem critérios a favor da sua utilização, no contexto dos fármacos devidamente aprovados e estabelecidos para a terapêutica da hepatite B crónica. Em alternativa, e embora as hipóteses “2. Telbivudina” e “5. Entricitabina” estejam claramente erradas, solicita-se a anulação da questão com base no modo como a pergunta está formulada, induzindo em erro o examinando, uma vez que não há nenhum fármaco que preencha de forma inequívoca todos os critérios pedidos.